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作者：刘东友 来源： 发布时间：2025-3-1 3:55:42
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如同文学创作离不开一个引人入胜、充满活力的主题，科研创新也要突出一个清晰明确、具有潜力的命题。 科研创新的开题与立项意在为研究生的学术论文开题、博士后/助理研究员的研究报告选题及研究员的基金项目建立优化一个最佳切入点，寻找一个可能带来变革性进展的突破口，锁定一个切合实际的目标。有了明确的目标，后续研究将会有的放矢、招招给力，创新性结果势必水到渠成、如潮涌至；反之，缺乏一个目标，后续研究可能路途坎坷，甚至前功尽弃。 因此，不管是学术论文开题，还是研究报告选题，或是基金项目建立，都有必要展开全方位的梳理与提炼，做出理性的判断与抉择。我根据自己的体会和理解，谈谈如何从疑难题、争议题、对立题、界面题、冷门题、跟踪题和随机题层面展开探索与尝试，以助力科研创新的开题与立项。 疑难题。所谓疑难题，是人们想到过或遇到过但却一直未曾解决的问题，包括历史遗留的、久攻不下的各领域的猜想，以及阻碍各行各业发展的瓶颈。限于特定的知识水平与技术程度，不少猜想在提出后相当长的一段时间里得不到解决。随着知识的积累与技术的进步，破解这些猜想、突破这些瓶颈有了新的可能性。当然，直接套用现有的理论、定理与原理或许对破解猜想和突破瓶颈毫无帮助，勇于改变旧思路、果断采纳新策略方为正道。 例如，脱氧核糖核酸（DNA）甲基化是抑制基因转录、影响哺乳动物正常发育的一个重要因素。亚硫酸氢盐转化可以快捷地分辨基因组DNA中甲基化和非甲基化胞嘧啶，从而揭示可能导致机体病理变化的分子生物学基础。常规亚硫酸氢盐转化包含两个步骤：先用氢氧化钠将DNA变性，后用亚硫酸氢盐选择性地将未甲基化的胞嘧啶转变为尿嘧啶，同时保持甲基化胞嘧啶不变。后续的聚合酶链式反应（PCR）扩增将尿嘧啶转化为胸腺嘧啶，而那些甲基化胞嘧啶仍为胞嘧啶。自20世纪90年代起，通过分别改进变性和转化的步骤，常规亚硫酸氢盐转化时间从6小时缩短到3小时，但依然是DNA胞嘧啶甲基化分析的瓶颈。我加入此研究后，避免机械地沿用变性和转化的步骤，而是采取逆向思维，由原来的一步步添加化学物直到形成最后混合物，变为从最后混合物里一点一点减少化学物，以找到最佳条件，很快就将亚硫酸氢盐转化步骤缩短到15分钟，解决了一个长期困扰人们的难题。 争议题。所谓争议题，是人们想到过也解决了的问题，但新获得的数据向已有结论提出了疑问，故而引发争议。从相关文献中不难发现，各个领域都充斥着颇具争议的科学命题。采纳新思路、运用更先进的技术，完全有可能得到更准确的数据，从而化解争议乃至得出新结论或定理。富有创意的研究生、博士后/助理研究员和研究员，要勇于面对争议题带来的挑战与机遇，在化解争议的过程中充分展示自己敏捷的思维力和扎实的基本功。 对立题。所谓对立题，是对具有共识的问题进行重新审视，给予相反的诠释并提出不同解决办法的问题。当大多数人认定某种原理或现象的准确性时，很少有人表达与主流观点相左的怀疑。然而，在各科学领域里与主流原理或现象相对立的情况无处不在。在生物界，任何一种公认的原理或现象，都会被某种与此相对的原理或现象所平衡。 多年前，我参加了羊腐蹄病杆菌致病株和非致病株的分子检测研究项目。当时，专家普遍认为，羊腐蹄病杆菌致病株和非致病株在基因结构上基本相同，只是致病株比非致病株多一些致病性特异基因。但我坚信羊腐蹄病杆菌致病株和非致病株都拥有各自的特异基因。通过改进筛选方法，我不仅分离出了羊腐蹄病杆菌致病性特异基因，也找到了非致病性特异基因，为设计世界上第一个包括羊腐蹄病杆菌致病性和非致病性特异基因引物的PCR快速检测方法打下基础。 界面题。所谓界面题，是涉及多方面因素的问题。首先，任何事物并非独立存在，而是始终在与其他事物的相互作用中实现共存；后者也绝不只是被动的受体，而是可以通过其内在特性主动影响前者。其次，任何致病微生物既与宿主共存，又与宿主之外的其他微生物发生作用。以往的研究多将特定事物分离开来，以揭示其原理与作用机制。然而，在实际应用这些原理时，没有充分地考虑宿主和其他微生物的反作用，故得到的结果往往不达预期。 例如，核酸疫苗利用宿主细胞的蛋白合成机制产生特异性抗原，从而激发宿主针对某种病原体的免疫功能。毫无疑问，此实验设计不仅彰显精准的原理，且具有便捷的操作。然而，在全面剖析宿主的反作用之前就贸然将其直接应用于人体未免显得有些鲁莽。宿主对核酸疫苗可能的反作用包括核酸疫苗诱导的各器官的中长期病变以及核酸疫苗序列嵌入宿主基因组的风险。因此，在广泛应用核酸疫苗前，非常有必要进行较为长期的动物实验。界面题的相对复杂性与挑战性，为志在取得变革性突破的科研人员提供了不可多得的良机。 冷门题。所谓冷门题，是人们一直忽视的问题，其存在的事实大都折射了人们或资助机构的短视与偏见。例如，人们普遍热衷于对微生物致病机理的研究，却忽视了对其非致病机理的探索。究其原因，前者更容易得到资助机构的青睐，后者往往难以获得支持。诚然，解析微生物致病机理非常必要，但充分认识其非致病机理或许可以开辟感染预防和疾病治疗的新途径。 例如，初步实验显示，李氏杆菌致病株和非致病株表现出相似的耐酸性，可见李氏杆菌非致病株不能引发疾病，并非其通不过肠胃阶段，而是在后面的某一阶段被清除了。因此，冷门题为善于独立思考的研究生、博士后/助理研究员和研究员留下一片发挥聪明与智慧、获得意外突破的新天地。 跟踪题。所谓跟踪题，是对人们已经想到过也解决了的问题进行的跟踪。跟踪强调一个“快”字，比较适合那些设施齐全的实验室。对于缺乏相关设施的实验室来说，等凑够了必要设施可能黄花菜都凉了。跟踪的最佳路径是将别人没想到、没做到或没做好的东西变成自己拿手的东西，从而实现从跟踪到原创的转变。 随机题。所谓随机题，是偶然出现或意料之外的问题。历史上不少科研创新突破都源于偶然的发现，其有力地推动了科学进步。必须承认，当今可能导致科研突破的随机发现越来越少了。值得庆幸的是，运用精心设计的实验手段可以有效地增加科研突破的概率，包括在常规实验中引入不寻常的变量或采用随机实验手段，让一些百年不遇、千载难逢的事件在几天或几周内出现，以获得意想不到的科研突破。 例如，通过基因库构建与筛选，我曾用6至8个月时间，分别在两个新加入的科研项目里取得了突破性进展，提前达到了项目的主要目标，发表了诸多以第一作者署名的研究报告。 总之，开题与立项是科研创新的先行步骤，深深影响着后续研究的进程。不因疑难题的挑战而困惑、不因争议题的纠缠而回避、不因对立题的尖锐而畏惧、不因界面题的繁琐而错愕、不因冷门题的荒芜而灰心、不因跟踪题的热度而浮躁、不因随机题的偶然而焦虑，毕竟它们是培植科研梦想的土壤、实现科研突破的载体。 此外，高效的科研创新反映着定力与灵活性的平衡。一旦选定目标便要不遗余力，攻而破之。当然，在所定目标未达成时可先缓一缓，利用空隙时间转攻其他目标，待新思路呈现复克之。因此，只要保持定力、兼具灵活性，就没有解决不了的科研创新命题、攻陷不了的科研创新堡垒。■ （作者系澳大利亚皇家病理学家学院研究员） 《科学新闻》 (科学新闻2024年10月刊 观点)
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